该剧改编自十四郎的同名小说。 身负"五不全"诅咒降生的战鬼陆千乔，需要通过换皮、换肉、换血、换骨、换心，才能成为"健全"的普通人。陆千乔在换肉时为给自己留存一线生机，和想借与死囚成婚化解"克夫"厄运的修仙者辛湄结为夫妻。二人命运绑定，携手闯关京城、崇灵谷、西域等地，最终破除战鬼族及开天会的阴谋，解除 战鬼族人身上的诅咒，辛湄也在此过程中突破道心戒律，守护人间。
东胜神州的傲来国花果山的一块巨石孕育出了一只明灵石猴（六小龄童 饰），石猴后来拜须菩提为师后习得了七十二变，具有了通天本领，于是占山为王，自称齐天大圣。玉帝派太白金星下凡招安大圣上了天庭，后来大圣因为嫌玉帝赐封的官职太低，大闹天宫，被太上老君困于炼丹炉内四十九天后，大圣踢翻炼丹炉，炼成了金睛火眼。如来佛祖见局势不可收拾，于是将大圣镇压于五指山下。一晃眼五百年过去了，唐僧被观世音菩萨选为西去取经普渡众生的人，大圣受观音指引，拜唐僧为师，师徒踏上了取经的路途。
在神秘莫测的乌蒙灵谷一个山洞内，封印着拥有强大力量的上古凶剑“焚寂”，传说这把剑足以令持有者杀戒大开。在“焚寂”的封印即将解除之际，一群黑衣人闯入灵谷，残忍剿灭了守护凶剑韩氏一族。韩氏子嗣韩云溪（李易峰 饰）被紫胤真人所救，带回天墉城。失去记忆的云溪更名为百里屠苏，跟随真人学习剑术。时光荏苒，转眼八年过去，新仇旧怨以及体内蓄势待发的煞气让屠苏无法找到容身之地，万般无奈之下他只得选择下山。 险恶江湖，逐渐找回记忆的屠苏四处寻找灭族仇人，在这一过程中他与欧阳少恭（乔振宇 饰）、风晴雪（杨幂 饰）等人邂逅。由此上演了一连串惊天动地的剑侠传奇……
主人公吴邪（侯明昊 饰）身为老九门吴家后人，从机关重重的战国墓“七星鲁王宫”九死一生逃出生天后，回到家中发现三叔吴三省（姚橹 饰）失踪，还牵扯出十几年前的一桩考古队谜案。吴邪接到神秘的阿宁来信，为找到三叔，他前去西沙明代沉船葬海底墓寻找线索，遇到自七星鲁王宫分别的王胖子（张博宇 饰），还发现神秘古物蛇眉铜鱼，以及失忆的张起灵（成毅 饰），而小哥来到西沙海底墓似乎还另有原因。在潜入神秘的明代船墓过程，遭遇海猴子、禁婆等怪物的攻击，最终突破奇门遁甲的层层机关返回陆地。然而蛇眉铜鱼、六角铜铃的线索又将他们指引到秦岭，去探寻巨大青铜树的秘密。
刘三好（佘诗曼 饰）本是官宦之后，不幸其父在权力更替过程中成了牺牲品，三好与其母江采琼（田蕊妮 饰）以及奴婢姚金铃（杨怡 饰）被纳入宫中最婢女，江采琼有家传的手艺在司珍房中工作。一次江采琼为皇后制作的凤凰珠钗竟出现了“凤凰泣血”的不吉之象被革职并处以杖刑，最终重病而亡，临终前叮嘱女儿要“做好事、说好话、存好心”。刘三好和姚金铃在宫中相依为命，都在尚宫局任职。然而在皇宫的尔虞我诈中，姚金铃野心越来越大，一而再再而三的陷害三好。与之相反，三好始终铭记着母亲的遗嘱，即便在人心叵测的皇宫中，依旧“做好事、说好话、存好心”。分道扬镳的二人最终换来什么样的结局呢？
