小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
原本相看两生厌、互不信任不会武功的文治皇帝和舞刀弄枪的武将皇后因意外互换了身体，不得不接受现实的两人，在扮演对方身份的过程中，解开了误会，学会了爱与信任。结发为夫妻，恩爱两不疑。
西条高人（高桥广树 配音）自8岁时进入演艺圈起，就一直生活在众人的赞誉和聚光灯之下。浸淫在娱乐圈里许久，高人的性格变得傲慢而冷漠，但从另一方面来说，常年和普通社会脱节令他也有着意外单纯和天真的一面。高人有一个他引以为傲的荣誉——连续5年蝉联“最想被拥抱的男人”排行榜第一位，然而今年，高人胜利的宝座却被一个名叫东谷准太（小野友树 配音）的新人抢走了。 东谷准太虽然入行没多久，却有着意外高涨的人气，性格温和的他深受粉丝和同僚们的欢迎。不服气的高人处处找准太的麻烦，却在一次意外中在准太面前暴露了自己不为人知的一面而留下了把柄在准太的手中。
在校园里，兵藤一诚（尾裕贵 配音）“大色狼”的“美名”广为流传，托它的福，一诚至今任然过着没有女朋友的孤苦生活。这注定是不寻常的一日，首先，一诚居然收到了来自美少女的告白；然后，当一诚正准备开始他梦寐以求的幸福约会时，他被果断的杀死了！当一诚再次睁开眼时，面前的红发女子告诉一诚，是她复活了已经死去的他，并且从今天开始，他将成为她的奴仆。 红发女子名叫莉雅丝（日笠阳子 配音），其真实身份是一名恶魔。袭击一诚的女子隶属“堕天使”的行列，从莉雅丝口中的“战争”和“神器”等艰涩的名词，以及接连不断的，来自于堕天使们的攻击中，一诚知道，自己单纯快乐的校园生活即将画上句点。
