本片为系列最终章。莱诺发下毒誓，非找到阿列斯基与他对决不可。
故事发生在18世纪，传说中海盗最为活跃的加勒比海。风趣迷人的杰克·斯伯洛（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰），是活跃在加勒比海上的海盗，拥有属于自己的“黑珍珠”号海盗船。对他来说，最惬意的生活就是驾驶着“黑珍珠”号在加勒比海上游荡，自由自在的打劫过往船只。但不幸的是，他的仇敌，老谋深算的巴尔巴罗萨船长(杰弗里·拉什 Geoffrey Rush 饰)偷走了他的“黑珍珠”号。巴伯萨是一个无恶不作的坏蛋，他抢劫了杰克的"黑珍珠号"后，更加猖狂，在加勒比海上横行霸道，一时成为整个加勒比海的霸主。 一次，巴伯萨一伙袭击了罗亚尔港小镇，还绑架了总督的女儿伊莉莎白·斯万(凯拉·奈特莉 Keira Knightley 饰)和伊莉莎白青梅竹马的铁匠学徒威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆 Orlando Bloom 饰），想方设法救出了狱中的船长杰克，偷来英国皇家舰队最快的"拦截号"军舰迅速向"黑珍珠"追去。 在打斗中，威尔和杰克发现，巴尔巴罗萨和他的海盗们身背着咒语，在每一个月光之夜，他们就变成了不死骷髅，而伊莉莎白正是解开咒语的关键。
重案组探员寇派克•麦斯（威廉•鲍德温 William Baldwin 饰）迎来了混乱的一天，先是一大早就被女友芮塔（萨尔玛•海耶克 Salma Hayek 饰）划清界限赶出家门，又因不良记录贷款无望，麦斯因职责所在为在大街上中流弹的律师凯蒂（辛迪•克劳馥 Cindy Crawford 饰）做笔录，岂料对方也是个尖牙利嘴的狠角色。当晚麦斯发现白天的记录不完备，只得赶赴凯蒂家中，居然遇到凯蒂家中爆炸，麦斯与持枪歹徒一番混战救下凯蒂，由此卷入了间谍团伙的追杀。原来凯蒂近期带离的一桩民事案件，涉及一艘船的归属，而该船是国际间谍团伙用于水底窃听的设备，于是遭到团伙追杀。在一流间谍团伙的追杀下，麦斯无法请求支援，只能依靠自己的力量保护凯蒂，并为殉职的同事报仇。
